Neuf façons dont les scientifiques ciblent le système endocannabinoïde avec des souches et des médicaments synthétiques.
Ces dernières années, le cannabis a été au centre de l’un des développements les plus importants de la science moderne, qui a considérablement fait progresser notre compréhension de la santé et de la maladie.
Les recherches sur les effets de la marijuana ont conduit directement à la découverte d’un important système de signalisation biochimique dans le corps humain, le système endocannabinoïde, qui joue un rôle essentiel dans la régulation d’une grande variété de processus physiologiques affectant l’humeur, la pression artérielle, la densité osseuse, le métabolisme, la force intestinale, le niveau d’énergie et la façon dont nous ressentons la douleur, le stress, la faim et bien plus encore.
« En utilisant une plante millénaire, nous avons découvert un nouveau système physiologique d'une importance capitale », explique le scientifique israélien Raphael Mechoulam. « Nous n'aurions pas pu y parvenir sans l'observation de cette plante. »
Décrit par Mechoulam comme un « trésor médicinal », le cannabis contient plus de 100 composés biologiquement actifs uniques appelés « cannabinoïdes », dont le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD). Le THC provoque l'euphorie qui fait la renommée du cannabis, contrairement au CBD ; tous deux possèdent des propriétés thérapeutiques importantes.
Outre les phytocannabinoïdes produits par la plante, il existe des cannabinoïdes endogènes, des molécules similaires à celles du cannabis, naturellement produits par le cerveau et le corps humains. Il existe également des cannabinoïdes synthétiques créés par des chercheurs pharmaceutiques qui développent de nouveaux médicaments ciblant le système endocannabinoïde afin d'obtenir des bienfaits thérapeutiques.
Certains de ces composés synthétiques innovants activent les mêmes récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2, dans le cerveau et le corps et répondent pharmacologiquement au THC et à d’autres composants du cannabis.
Les scientifiques médicaux expérimentent également des médicaments de synthèse conçus pour améliorer le tonus endocannabinoïde sans se lier directement aux récepteurs cannabinoïdes. Voici neuf stratégies que les scientifiques explorent pour exploiter le potentiel thérapeutique du système endocannabinoïde :
1. CANNABINOÏDES DE MOLÉCULES VÉGÉTALES ISOLÉES
Le dronabinol, commercialisé sous forme de comprimés sous le nom de Marinol, est un extrait monomoléculaire de tétrahydrocannabinol (THC) combiné à de l'huile de sésame. Il a rapidement été soumis à l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) en 1985, en réponse à la demande croissante des patients en cannabis thérapeutique.
D'autres préparations à base de THC sont également dans le collimateur de la FDA, notamment Syndros, un produit liquide à base de THC fabriqué par Insys. Cependant, le THC monomoléculaire breveté est un piètre substitut au cannabis en plante entière.
Bien que hautement psychoactif et potentiellement dysphorique, le THC pharmaceutique est disponible légalement sur ordonnance dans les 50 États américains. Le cannabidiol, contrairement au THC pur, n'est pas encore légal dans tous les 50 États. Cependant, le CBD pourrait bientôt devenir un médicament légal, car la FDA s'apprête à approuver l'Epidiolex, un médicament antiépileptique d'origine végétale produit par GW Pharmaceuticals. L'Epidiolex est du CBD pur additionné d'une petite quantité de cannabidivarine (CBDV), un cannabinoïde mineur possédant également de puissantes propriétés antiépileptiques.
Parallèlement à l'arrivée imminente du CBD pharmaceutique, plusieurs sociétés de recherche et développement ont commencé à récolter des cannabinoïdes monomoléculaires, comme le CBDV, à partir d'un substrat de levure. Grâce aux progrès de cette biotechnologie, les développeurs de médicaments et les pharmaciens auront accès à de nombreux composés monomoléculaires du cannabis.
2. ANALOGUES DE CANNABINOÏDES SYNTHÉTIQUES
Des scientifiques ont créé des analogues synthétiques de cannabinoïdes végétaux à des fins de recherche, de vente et de distribution. Le nabilone, un analogue synthétique du THC, a été développé par Eli Lilly and Co. pour traiter les nausées et vomissements causés par la chimiothérapie.
Commercialisé sous le nom de Cesamet, ce cannabinoïde synthétique est utilisé comme thérapie complémentaire pour le traitement de la douleur chronique au Canada et à l'étranger. Des essais cliniques sur le nabilone ont montré une certaine efficacité contre la fibromyalgie, la maladie de Parkinson, les cauchemars liés au trouble de stress post-traumatique (TSPT), le syndrome du côlon irritable et la sclérose en plaques.
Les chercheurs utilisent plusieurs analogues synthétiques pour étudier les voies biochimiques et les mécanismes moléculaires du système endocannabinoïde. Certains de ces composés (tels que WIN55,212-2 et CP55,940) se lient aux deux récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2, à l'instar du THC. D'autres médicaments expérimentaux ciblent uniquement un type de récepteur cannabinoïde et pas l'autre. agoniste Le cannabinoïde se lie à un récepteur cellulaire et déclenche l’initiation de la transduction du signal qui module plusieurs processus physiologiques et protège les neurones des agressions toxiques. antagoniste le cannabinoïde se lie à un récepteur cellulaire et l'empêche de signaler.
3. ANTAGONISTES CANNABINOÏDES SYNTHÉTIQUES
Les récepteurs cannabinoïdes CB1, responsables des effets psychoactifs du THC, sont concentrés dans le cerveau et le système nerveux central. Lorsque le THC se lie aux récepteurs CB1, il peut provoquer une sensation d'euphorie et de faim. Les scientifiques ont confirmé que les envies de fumer sont liées à la stimulation des récepteurs CB1 dans les zones du cerveau qui régulent la faim et la satiété. Lorsqu'ils sont activés, les récepteurs CB1 déclenchent l'appétit ; lorsqu'ils sont bloqués, ils le réduisent.
Le « SR141716 », un antagoniste synthétique CB1 développé par le géant pharmaceutique français Sanofi-Aventis, a été initialement utilisé comme outil de recherche : en bloquant le CB1 et en surveillant les fonctions altérées, les scientifiques ont fait progresser leur compréhension du système endocannabinoïde.
Les stratèges de Sanofi pensaient avoir inventé la pilule minceur idéale et ont promu le SR141716 comme coupe-faim en Europe. Mais ce médicament minceur, vendu sous le nom de « Rimonabant », s'est avéré trop répandu. Rapidement, l'antagoniste CB1 synthétique a été retiré de la circulation en raison de ses effets secondaires dangereux : hypertension artérielle, nausées, vomissements, anxiété, sautes d'humeur, dépression, maux de tête, convulsions, troubles du sommeil et risque accru de suicide. À tout le moins, la débâcle de l'antagoniste CB1 a apporté la preuve éclatante qu'un système endocannabinoïde performant est essentiel à une bonne santé.
4. AGONISTES CB1 PÉRIPHÉRIQUEMENT RESTREINTS
Les récepteurs cannabinoïdes CB1, récepteurs protéiques prédominants dans le cerveau humain, influencent de nombreuses fonctions neurologiques, notamment les effets psychotropes du cannabis. Les récepteurs CB1 sont également exprimés dans le système nerveux entérique (l'intestin), le foie, les reins, le cœur et d'autres organes périphériques. La stimulation des récepteurs CB1 peut procurer des bienfaits thérapeutiques importants, mais la psychoactivité du THC limite son utilité médicale, selon le catéchisme des grandes entreprises pharmaceutiques, qui définit l'effet « high » du cannabis induit par les CB1 comme un effet secondaire indésirable que les concepteurs de médicaments devraient éviter s'ils espèrent obtenir l'approbation réglementaire pour leurs innovations synthétiques brevetées.
Par conséquent, les chercheurs pharmaceutiques ont créé des agonistes CB1 restreints à la périphérie (tels que l'AZ11713908) qui activent uniquement les récepteurs CB1 à l'extérieur du système nerveux central, mais ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.
Un agoniste CB1 périphériquement restreint ne provoquera pas d'effets secondaires, tels qu'une dysphorie déconcertante ou une euphorie inutile. Cependant, la FDA n'a jamais approuvé un tel composé pour un usage thérapeutique.
5. AGONISTES SÉLECTIFS DU CB2
Les scientifiques étudient un autre type de cannabinoïde synthétique, un « agoniste sélectif du CB2 », qui entoure le cerveau tout en agissant sur le système nerveux périphérique, où se concentrent les récepteurs CB2. Ces derniers régulent la fonction immunitaire, la perception de la douleur et l'inflammation.
Les modifications avec des composés synthétiques (tels que HU 308 et JWH 133) qui stimulent sélectivement les récepteurs CB2 augmentent la possibilité de guérison sans euphorie car les récepteurs CB2 sont situés principalement à l'extérieur du cerveau et ne provoquent donc pas de psychoactivité.
Les chercheurs en cannabinoïdes convoitent le prix ultime, le Saint Graal pharmaceutique : un analgésique non addictif et sans effets secondaires indésirables. Les expériences animales portant sur le récepteur CB2 se sont initialement révélées prometteuses.
Jusqu'à présent, cependant, les sociétés pharmaceutiques n'ont pas réussi à synthétiser des composés CB2 sélectifs cliniquement efficaces, et ce n'est pas faute d'avoir essayé. « Si la découverte de médicaments est un océan, alors le CB2 est un rocher entouré de projets échoués », a commenté le scientifique italien Giovanni Appendino.
6. CANNABINOÏDES HYDROSOLUBLES
À l'état naturel, les cannabinoïdes et endocannabinoïdes végétaux sont des substances oléagineuses et hydrophobes qui ne se dissolvent pas dans l'eau. Cependant, ces molécules lipidiques peuvent être structurellement modifiées pour devenir hydrosolubles sans que leurs propriétés thérapeutiques soient altérées.
Les scientifiques ont développé plusieurs méthodes pour synthétiser des dérivés du THC et d’autres cannabinoïdes compatibles avec l’eau, qui sont plus biodisponibles et donc potentiellement plus puissants que leurs homologues huileux naturels.
La première version hydrosoluble du THC a été créée en 1972. Des recherches ultérieures ont révélé que des dérivés cannabinoïdes hydrosolubles pouvaient réduire la pression intraoculaire chez le lapin. Un ester cannabinoïde hydrosoluble, « O-1057 », a montré des propriétés analgésiques plus puissantes que le THC lors d'essais précliniques.
Les détaillants en ligne prétendent vendre du CBD hydrosoluble formulé sous forme de nanoémulsion. Le CBD pur, obtenu grâce à la nanotechnologie, est censé offrir une biodisponibilité exceptionnellement élevée et un effet réparateur par rapport à un extrait d'huile de CBD hydrophobe.
Cependant, pour atteindre une efficacité thérapeutique, une souche de CBD nécessite généralement une dose beaucoup plus élevée qu'un concentré de CBD de plante entière, et ce facteur peut annuler les avantages supposés du CBD à molécule unique nanoémulsifié.
7. MODULATEURS DES RÉCEPTEURS CANNABINOÏDES ALLOSTÉRIQUES
Parce que la stimulation directe et complète des récepteurs cannabinoïdes cérébraux peut provoquer des effets psychoactifs indésirables, les scientifiques ont développé des composés synthétiques qui modifient la forme du récepteur CB1 et influencent sa transmission sans provoquer d'euphorie comparable à celle du THC. Ces composés, appelés modulateurs allostériques, peuvent amplifier ou diminuer la capacité d'un récepteur à transmettre un signal.
Un « modulateur allostérique positif » augmente la puissance et/ou l’efficacité de l’activation du récepteur CB1 par l’anandamide et le 2AG (les deux principaux cannabinoïdes endogènes), renforçant ainsi les effets protecteurs du système endocannabinoïde.
Des scientifiques de l'Université d'Aberdeen, en Écosse, ont synthétisé un modulateur allostérique positif du récepteur CB1 pour traiter la douleur et les troubles neurologiques. Lorsque des chercheurs de l'Université Virginia Commonwealth ont testé ce médicament expérimental (« ZCZ011 ») chez la souris, il a réduit la douleur inflammatoire en augmentant la réponse du récepteur CB1 à l'anandamide.
Cependant, les effets allostériques sont rarement cohérents entre les espèces, ce qui entrave considérablement le développement de médicaments dans ce domaine.
8. INHIBITEURS DES ENZYMES MÉTABOLISANT LES ENDOCANNABINOÏDES
Les scientifiques médicaux expérimentent des médicaments synthétiques de conception pour améliorer le tonus endocannabinoïde sans se lier directement (ou de manière allostérique) aux récepteurs cannabinoïdes.
L'amélioration pharmacologique de la signalisation endocannabinoïde peut être obtenue en inhibant l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) et/ou la lipase monoacylglycérol (MAGL), les enzymes cataboliques qui dégradent respectivement l'anandamide et le 2AG, les molécules de cannabis produites par le cerveau. En résumé, une diminution de FAAH et de MAGL se traduit par une augmentation de l'anandamide et du 2AG, ce qui entraîne une augmentation de l'activité des récepteurs cannabinoïdes dans tout l'organisme. Les médicaments qui inhibent les enzymes métabolisant les endocannabinoïdes stimulent indirectement la signalisation des récepteurs cannabinoïdes, produisant une euphorie naturelle sans les effets psychoactifs intenses associés aux agonistes CB1 synthétiques et végétaux.
Des recherches précliniques suggèrent que la modulation indirecte de la signalisation endocannabinoïde pourrait devenir une option thérapeutique pour diverses affections inflammatoires et troubles liés au stress. L'inhibition de la FAAH et de la MAGL a démontré son efficacité pour soulager la douleur, l'anxiété, la colite, l'hypertension, le sevrage aux opiacés, la diarrhée et l'arthrite chez l'animal. Alors que les chercheurs étudient des inhibiteurs synthétiques de la FAAH (comme l'URB597) et de la MAGL (comme le JZL 184), il suffit de chercher dans l'étagère à épices de la cuisine pour trouver des phytonutriments qui régulent le tonus endocannabinoïde en inhibant les mêmes enzymes cataboliques. La noix de muscade, l'une des nombreuses épices culinaires qui interagissent avec le système endocannabinoïde, inhibe la dégradation de l'anandamide et du 2AG, le cannabis produit par le cerveau.
- INHIBITEURS DE LA RECAPTATION DES ENDOCANNABINOÏDES
Une autre façon d'augmenter le tonus endocannabinoïde consiste à retarder la recapture de l'anandamide et du 2AG. Les scientifiques ont synthétisé des inhibiteurs de la recapture (comme l'AM404) qui ciblent des molécules de transport appelées protéines de liaison aux acides gras. Ces protéines, pénétrant les membranes, facilitent le transport intracellulaire et la recapture des cannabinoïdes endogènes.
En bloquant l'accès à ces molécules de transport essentielles, les inhibiteurs synthétiques de la recapture augmentent les concentrations d'endocannabinoïdes au niveau des synapses cérébrales. Il en résulte une augmentation de la signalisation des récepteurs cannabinoïdes et des effets protecteurs induits par les endocannabinoïdes.
De plus, le THC et le CBD inhibent la recapture des endocannabinoïdes. L'amélioration du tonus endocannabinoïde par l'inhibition de la recapture pourrait être un mécanisme clé par lequel les cannabinoïdes végétaux confèrent des effets anticonvulsivants et antineurodégénératifs protecteurs, ainsi que de nombreux autres bienfaits pour la santé.
par 
