Nove maneiras pelas quais os cientistas estão direcionando o sistema endocanabinoide com cepas e medicamentos sintéticos.
Nos últimos anos, a cannabis tem estado no centro de um dos desenvolvimentos mais importantes da ciência moderna, que avançou significativamente nossa compreensão da saúde e da doença.
A pesquisa sobre os efeitos da maconha levou diretamente à descoberta de um importante sistema de sinalização bioquímica no corpo humano, o sistema endocanabinoide, que desempenha um papel fundamental na regulação de uma ampla variedade de processos fisiológicos que afetam o humor, a pressão arterial, a densidade óssea, o metabolismo, a força intestinal, o nível de energia e como sentimos dor, estresse, fome e muito mais.
“Usando uma planta que existe há milhares de anos, descobrimos um novo sistema fisiológico de imensa importância”, diz o cientista israelense Raphael Mechoulam. “Não teríamos conseguido chegar lá se não tivéssemos observado a planta.”
Descrita por Mechoulam como "um tesouro medicinal", a cannabis contém mais de 100 compostos biologicamente ativos exclusivos, conhecidos como "canabinoides", incluindo o tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). O THC causa a euforia pela qual a cannabis é famosa, enquanto o CBD não; ambos têm atributos terapêuticos significativos.
Além dos fitocanabinoides produzidos pela planta, existem canabinoides endógenos, moléculas semelhantes à maconha, que são produzidas naturalmente no cérebro e no corpo humano. Há também canabinoides sintéticos criados por pesquisadores farmacêuticos, que estão desenvolvendo novos medicamentos que têm como alvo o sistema endocanabinoide com o objetivo de obter benefícios terapêuticos.
Alguns desses compostos sintéticos inovadores ativam os mesmos receptores canabinoides, CB1 e CB2, no cérebro e no corpo e respondem farmacologicamente ao THC e outros componentes da cannabis.
Cientistas médicos também estão experimentando medicamentos sintéticos projetados para melhorar o "tônus endocanabinoide" sem se ligar diretamente aos receptores canabinoides. Aqui estão nove estratégias que os cientistas estão adotando em um esforço para aproveitar o potencial de cura do sistema endocanabinoide:
1. CANABINOIDES DE MOLÉCULAS VEGETAIS ISOLADAS
O dronabinol, comercializado em forma de comprimido como Marinol, é um extrato de tetrahidrocanabinol (THC) de molécula única combinado com óleo de gergelim. Foi rapidamente submetido à aprovação da Food and Drug Administration (FDA) em 1985, em resposta à crescente demanda dos pacientes por maconha medicinal.
Outras preparações de THC também estão no radar da FDA, incluindo o Syndros, um produto de THC líquido produzido pela Insys. Mas o THC patenteado de molécula única é um substituto ruim para a planta inteira de cannabis.
Apesar de ser altamente psicoativo e potencialmente disfórico, o THC farmacêutico está legalmente disponível em todos os 50 estados como medicamento prescrito. O canabidiol, ao contrário do THC puro, ainda não é legal em todos os 50 estados. Mas o CBD pode em breve se tornar uma droga legal, já que o FDA está prestes a aprovar o Epidiolex, um medicamento anticonvulsivante de origem botânica produzido pela GW Pharmaceuticals. O Epidiolex é CBD puro com uma pequena quantidade de canabidivarina (CBDV), um canabinoide "menor" que também possui potentes propriedades antiepilépticas.
Com a chegada iminente do CBD farmacêutico, diversas empresas de pesquisa e desenvolvimento começaram a coletar canabinoides de molécula única, como o CBDV, de um substrato de levedura. À medida que essa biotecnologia avança, desenvolvedores de medicamentos e farmacêuticos terão acesso a diversos compostos de cannabis de molécula única.
2. ANÁLOGOS DE CANABINOIDES SINTÉTICOS
Cientistas criaram análogos sintéticos de canabinoides vegetais para fins de pesquisa e para venda e distribuição comercial. A nabilona, um análogo sintético do THC, foi desenvolvida pela Eli Lilly and Co. como tratamento para náuseas e vômitos causados pela quimioterapia.
Comercializado sob a marca Cesamet, este canabinoide sintético é usado como terapia complementar para o tratamento de dores crônicas no Canadá e em outros países. Ensaios clínicos com nabilona indicaram alguma eficácia para fibromialgia, doença de Parkinson, pesadelos relacionados ao transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), síndrome do intestino irritável e esclerose múltipla.
Pesquisadores estão utilizando diversos análogos sintéticos para investigar as vias bioquímicas e os mecanismos moleculares do sistema endocanabinoide. Alguns desses compostos (como WIN55,212-2 e CP55,940) se ligam a ambos os receptores canabinoides, CB1 e CB2, de forma semelhante ao THC. Outros medicamentos experimentais têm como alvo apenas um tipo de receptor canabinoide e não o outro. agonist O canabinoide se liga a um receptor celular e desencadeia o início da transdução de sinal que modula vários processos fisiológicos e protege os neurônios de agressões tóxicas. antagonista o canabinoide se liga a um receptor celular e impede que ele sinalize.
3. ANTAGONISTAS DE CANABINOIDES SINTÉTICOS
Os receptores canabinoides CB1, que medeiam os efeitos psicoativos do THC, concentram-se no cérebro e no sistema nervoso central. Quando o THC se liga ao CB1, pode causar sensação de euforia e fome. Cientistas confirmaram que os "desejos" estão relacionados à estimulação dos receptores CB1 em áreas do cérebro que regulam a fome e a saciedade. Quando ativados, os receptores CB1 desencadeiam o apetite; quando bloqueados, reduzem-no.
“SR141716”, um antagonista sintético do CB1 desenvolvido pela gigante farmacêutica francesa Sanofi-Aventis, foi inicialmente usado como uma ferramenta de pesquisa: ao bloquear o CB1 e monitorar quais funções foram alteradas, os cientistas avançaram sua compreensão do sistema endocanabinoide.
Os estrategistas da Sanofi acreditavam ter inventado a pílula de dieta perfeita e promoveram o SR141716 como um supressor de apetite na Europa. Mas o medicamento para emagrecer, vendido como "Rimonabant", provou ser uma ferramenta muito difundida. Em pouco tempo, o antagonista sintético CB1 foi retirado de circulação devido aos seus perigosos efeitos colaterais: pressão alta, náuseas, vômitos, ansiedade, alterações de humor, depressão, dores de cabeça, convulsões, distúrbios do sono e aumento do risco de suicídio. No mínimo, o desastre do antagonista CB1 forneceu evidências vívidas de que um sistema endocanabinoide em bom funcionamento é essencial para uma boa saúde.
4. AGONISTAS CB1 PERIFÉRICAMENTE RESTRITOS
Os receptores canabinoides CB1, os receptores proteicos mais predominantes no cérebro humano, influenciam muitas funções neurológicas, incluindo os efeitos da maconha na alteração do humor. Os receptores CB1 também são expressos no sistema nervoso entérico (intestino), fígado, rins, coração e outros órgãos periféricos. A estimulação dos receptores CB1 pode proporcionar benefícios terapêuticos significativos, mas a psicoatividade do THC limita sua utilidade médica, de acordo com o catecismo da indústria farmacêutica, que define o "barato" da maconha mediado por CB1 como um efeito colateral adverso que os criadores de medicamentos devem evitar se desejam obter aprovação regulatória para suas inovações sintéticas patenteadas.
Portanto, pesquisadores farmacêuticos criaram agonistas CB1 perifericamente restritos (como o AZ11713908) que ativam apenas os receptores CB1 fora do sistema nervoso central, mas não atravessam a barreira hematoencefálica.
Um agonista CB1 com restrição periférica não causará efeitos colaterais, como disforia desconcertante ou euforia inútil. Mas a FDA nunca aprovou tal composto para uso terapêutico.
5. AGONISTAS CB2 SELETIVOS
Cientistas têm rastreado outro tipo de canabinoide sintético, um "agonista seletivo de CB2", que circunda o cérebro enquanto atua no sistema nervoso periférico, onde os receptores CB2 estão concentrados. Os receptores CB2 regulam a função imunológica, a percepção da dor e a inflamação.
Modificações com compostos sintéticos (como HU 308 e JWH 133) que estimulam seletivamente os receptores CB2 aumentam a possibilidade de cura sem euforia porque os receptores CB2 estão localizados principalmente fora do cérebro e, portanto, não causam psicoatividade.
Pesquisadores de canabinoides estão de olho no prêmio máximo, o Santo Graal da indústria farmacêutica: um analgésico não viciante e sem efeitos colaterais adversos. Experimentos em animais com foco no receptor CB2 inicialmente se mostraram promissores.
Até agora, porém, as empresas farmacêuticas não conseguiram sintetizar compostos seletivos de CB2 clinicamente eficazes, embora não por falta de tentativas. "Se a descoberta de medicamentos é um mar, então o CB2 é uma rocha cercada por projetos naufragados", comentou o cientista italiano Giovanni Appendino.
6. CANABINÓIDES SOLÚVEIS EM ÁGUA
Em sua forma natural, os canabinoides e endocanabinoides vegetais são substâncias oleaginosas e hidrofóbicas que não se dissolvem em água. No entanto, essas moléculas lipídicas podem ser alteradas estruturalmente para se tornarem solúveis em água sem diminuir suas propriedades terapêuticas.
Cientistas desenvolveram diversas maneiras de sintetizar derivados de THC e outros canabinoides compatíveis com água, que são mais biodisponíveis e, portanto, potencialmente mais potentes do que seus equivalentes oleosos naturais.
A primeira versão hidrossolúvel do THC foi criada em 1972. Pesquisas subsequentes descobriram que derivados de canabinoides hidrossolúveis poderiam reduzir a pressão intraocular em coelhos. Um éster canabinoide hidrossolúvel, "O-1057", demonstrou propriedades analgésicas mais potentes do que o THC em testes pré-clínicos.
Varejistas online afirmam vender CBD solúvel em água formulado como nanoemulsão. O CBD puro, fornecido por nanotecnologia, supostamente proporciona biodisponibilidade excepcionalmente alta e um efeito restaurador em comparação com um extrato de óleo de CBD hidrofóbico.
No entanto, para atingir eficácia terapêutica, uma cepa de CBD normalmente requer uma dose muito maior do que um concentrado de CBD de planta inteira, e esse fator pode anular os supostos benefícios do CBD de molécula única nanoemulsionado.
7. MODULADORES DE RECEPTORES CANABINOIDES ALOSTÉRICOS
Como a estimulação direta e completa dos receptores canabinoides no cérebro pode causar efeitos psicoativos indesejáveis, cientistas desenvolveram compostos sintéticos que alteram o formato do receptor CB1 e influenciam a forma como ele transmite um sinal sem causar uma euforia semelhante à do THC. Esses compostos, conhecidos como moduladores alostéricos, podem amplificar ou diminuir a capacidade do receptor de transmitir um sinal.
Um “modulador alostérico positivo” aumenta a potência e/ou eficácia da ativação do receptor CB1 pela anandamida e 2AG (os dois principais canabinoides endógenos), aumentando assim os efeitos protetores do sistema endocanabinoide.
Cientistas da Universidade de Aberdeen, na Escócia, sintetizaram um modulador alostérico positivo de CB1 para tratar dor e distúrbios neurológicos. Quando pesquisadores da Virginia Commonwealth University testaram esse medicamento experimental ("ZCZ011") em camundongos, ele reduziu a dor inflamatória ao aumentar a resposta do receptor CB1 à anandamida.
Entretanto, os efeitos alostéricos raramente são consistentes entre as espécies, dificultando significativamente o desenvolvimento de medicamentos nessa área.
8. INIBIDORES DE ENZIMAS METABOLIZADORAS DE ENDOCANABINOIDES
Cientistas médicos estão experimentando drogas sintéticas projetadas para aumentar o tônus endocanabinoide sem se ligar diretamente (ou alostericamente) aos receptores canabinoides.
O aumento farmacológico da sinalização endocanabinoide pode ser alcançado pela inibição da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e/ou da monoacilglicerol lipase (MAGL), as enzimas catabólicas que decompõem as moléculas de maconha do cérebro, anandamida e 2AG, respectivamente. Simplificando, menos FAAH e MAGL significam mais anandamida e 2AG, resultando em aumento da atividade dos receptores canabinoides em todo o corpo. Medicamentos que suprimem as enzimas metabolizadoras de endocanabinoides estimulam indiretamente a sinalização dos receptores canabinoides, produzindo euforia natural sem os efeitos psicoativos intensos associados aos agonistas CB1 sintéticos e vegetais.
Pesquisas pré-clínicas sugerem que a modulação indireta da sinalização endocanabinoide pode se tornar uma opção de tratamento para diversas condições inflamatórias e distúrbios relacionados ao estresse. A inibição de FAAH e MAGL demonstrou aliviar dor, ansiedade, colite, hipertensão, abstinência de opiáceos, diarreia e artrite em animais. Enquanto os desenvolvedores de medicamentos investigam inibidores sintéticos de FAAH (como o URB597) e inibidores de MAGL (como o JZL 184), basta procurar na prateleira de temperos da cozinha fitonutrientes que regulam o tônus endocanabinoide, inibindo as mesmas enzimas catabólicas. A noz-moscada, uma das muitas especiarias culinárias que interagem com o sistema endocanabinoide, inibe a degradação da anandamida e do 2AG, a maconha produzida pelo cérebro.
- INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE ENDOCANNABINOIDES
Outra forma de aumentar o tônus endocanabinoide envolve retardar a recaptação de anandamida e 2AG. Cientistas sintetizaram inibidores de recaptação (como o AM404) que têm como alvo moléculas de transporte conhecidas como proteínas de ligação a ácidos graxos. Essas proteínas de ligação a ácidos graxos que penetram na membrana facilitam o transporte intracelular e a recaptação de canabinoides endógenos.
Ao bloquear o acesso a essas moléculas de transporte críticas, os inibidores sintéticos de recaptação aumentam os níveis de endocanabinoides nas sinapses cerebrais. Isso resulta em aumento da sinalização do receptor canabinoide e efeitos protetores induzidos por endocanabinoides.
Além disso, o THC e o CBD inibem a recaptação de endocanabinoides. Melhorar o tônus endocanabinoide por meio da inibição da recaptação pode ser um mecanismo fundamental pelo qual os canabinoides vegetais conferem efeitos anticonvulsivantes e antineurodegenerativos protetores, além de inúmeros outros benefícios à saúde.
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