SCHATZSUCHE

Neun Wege, wie Wissenschaftler das Endocannabinoid-System mit synthetischen Cannabinoiden und Medikamenten angreifen.

In den letzten Jahren stand Cannabis im Mittelpunkt einer der wichtigsten Entwicklungen der modernen Wissenschaft, die unser Verständnis von Gesundheit und Krankheit erheblich erweitert hat.

Die Erforschung der Auswirkungen von Marihuana führte direkt zur Entdeckung eines wichtigen biochemischen Signalsystems im menschlichen Körper, des Endocannabinoid-Systems, das eine entscheidende Rolle bei der Regulierung einer Vielzahl physiologischer Prozesse spielt, die sich auf Stimmung, Blutdruck, Knochendichte, Stoffwechsel, Darmstärke, Energieniveau und unser Schmerzempfinden, Stress, Hunger und vieles mehr auswirken.

“Durch die Verwendung einer Pflanze, die seit Tausenden von Jahren existiert, haben wir ein neues physiologisches System von immenser Bedeutung entdeckt”, sagt der israelische Wissenschaftler Raphael Mechoulam. “Ohne die Beobachtung der Pflanze wären wir nicht zu diesem Ergebnis gekommen.”.

Von Mechoulam als “medizinischer Schatz” bezeichnet, enthält Cannabis über 100 einzigartige, biologisch aktive Verbindungen, sogenannte Cannabinoide, darunter Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). THC verursacht die für Cannabis typische Euphorie; CBD hingegen nicht. Beide besitzen wichtige therapeutische Eigenschaften.

Neben den von der Pflanze produzierten Phytocannabinoiden gibt es endogene Cannabinoide – Moleküle, die Cannabis ähneln und natürlicherweise im menschlichen Gehirn und Körper gebildet werden. Darüber hinaus existieren synthetische Cannabinoide, die von Pharmaforschern entwickelt werden, um neue Medikamente zu entwickeln, die auf das Endocannabinoid-System abzielen und therapeutische Vorteile bieten sollen.

Einige dieser innovativen synthetischen Verbindungen aktivieren die gleichen Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 im Gehirn und Körper und reagieren pharmakologisch auf THC und andere Bestandteile von Cannabis.

Mediziner experimentieren auch mit synthetischen Medikamenten, die den “Endocannabinoid-Tonus” erhöhen sollen, ohne direkt an Cannabinoid-Rezeptoren zu binden. Hier sind neun Strategien, die Wissenschaftler verfolgen, um das Heilungspotenzial des Endocannabinoid-Systems zu nutzen:

1. Pflanzliche Cannabinoide aus isolierten Molekülen

Dronabinol, in Tablettenform unter dem Namen Marinol vertrieben, ist ein Extrakt aus isoliertem Tetrahydrocannabinol (THC) in Kombination mit Sesamöl. Es wurde 1985 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) aufgrund der steigenden Nachfrage von Patienten nach medizinischem Cannabis rasch zugelassen.

Auch andere THC-Präparate stehen im Fokus der FDA, darunter Syndros, ein flüssiges THC-Medikament von Insys. Patentiertes, isoliertes THC ist jedoch ein unzureichender Ersatz für die gesamte Cannabispflanze.

Obwohl THC in pharmazeutischer Qualität stark psychoaktiv ist und potenziell Stimmungsschwankungen hervorrufen kann, ist es in allen 50 US-Bundesstaaten als verschreibungspflichtiges Medikament legal erhältlich. Cannabidiol (CBD) hingegen ist im Gegensatz zu reinem THC noch nicht in allen 50 Bundesstaaten legal. CBD könnte jedoch bald legalisiert werden, da die FDA kurz vor der Zulassung von Epidiolex steht, einem pflanzlichen Antiepileptikum von GW Pharmaceuticals. Epidiolex besteht aus reinem CBD und enthält eine geringe Menge Cannabidivarin (CBDV), einem Cannabinoid mit ebenfalls starker antiepileptischer Wirkung.

Parallel zur bevorstehenden Markteinführung von CBD in pharmazeutischer Qualität haben mehrere Forschungs- und Entwicklungsunternehmen damit begonnen, isolierte Cannabinoide wie CBDV aus einem Hefesubstrat zu gewinnen. Mit der Weiterentwicklung dieser Biotechnologie werden Arzneimittelentwickler und Apotheker Zugang zu zahlreichen isolierten Cannabisverbindungen haben.

2. SYNTHETISCHE CANNABINOID-ANALOGE

Wissenschaftler haben synthetische Analoga von pflanzlichen Cannabinoiden für Forschungszwecke sowie für den kommerziellen Verkauf und Vertrieb entwickelt. Nabilone, ein synthetisches Analogon von THC, wurde von Eli Lilly and Co. als Behandlungsmittel gegen Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie entwickelt.

Das unter dem Markennamen Cesamet vertriebene synthetische Cannabinoid wird in Kanada und anderen Ländern als Begleittherapie zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt. Klinische Studien mit Nabilone haben eine gewisse Wirksamkeit bei Fibromyalgie, Parkinson, Albträumen im Zusammenhang mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS), Reizdarmsyndrom und Multipler Sklerose gezeigt.

Forscher nutzen verschiedene synthetische Analoga, um die biochemischen Signalwege und molekularen Mechanismen des Endocannabinoid-Systems zu untersuchen. Einige dieser Verbindungen (wie WIN55,212-2 und CP55,940) binden, ähnlich wie THC, an beide Cannabinoid-Rezeptoren, CB1 und CB2. Andere experimentelle Wirkstoffe zielen hingegen nur auf einen der beiden Rezeptortypen ab. Agonist Das Cannabinoid bindet an einen Zellrezeptor und löst eine Signaltransduktion aus, wodurch verschiedene physiologische Prozesse moduliert und Neuronen vor toxischen Einflüssen geschützt werden. Antagonist Das Cannabinoid bindet an einen Zellrezeptor und verhindert dessen Signalübertragung.

3. Antagonisten synthetischer Cannabinoide

CB1-Cannabinoidrezeptoren, die die psychoaktiven Wirkungen von THC vermitteln, sind im Gehirn und im zentralen Nervensystem konzentriert. Bindet THC an CB1, kann dies ein Rauschgefühl und Hungergefühl auslösen. Wissenschaftler haben bestätigt, dass Heißhunger mit der Stimulation von CB1-Rezeptoren in Hirnregionen zusammenhängt, die Hunger und Sättigung regulieren. Werden CB1-Rezeptoren aktiviert, steigern sie den Appetit; werden sie blockiert, reduzieren sie ihn.

“SR141716”, ein synthetischer CB1-Antagonist, der vom französischen Pharmariesen Sanofi-Aventis entwickelt wurde, wurde zunächst als Forschungsinstrument eingesetzt: Durch die Blockierung von CB1 und die Beobachtung, welche Funktionen sich veränderten, erweiterten die Wissenschaftler ihr Verständnis des Endocannabinoid-Systems.

Die Strategen von Sanofi glaubten, die perfekte Diätpille entwickelt zu haben und bewarben SR141716 in Europa als Appetitzügler. Doch das unter dem Namen “Rimonabant” vertriebene Medikament erwies sich als zu weit verbreitet. Schon bald wurde der synthetische CB1-Antagonist aufgrund seiner gefährlichen Nebenwirkungen – Bluthochdruck, Übelkeit, Erbrechen, Angstzustände, Stimmungsschwankungen, Depressionen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Schlafstörungen und ein erhöhtes Suizidrisiko – vom Markt genommen. Zumindest lieferte das Debakel um den CB1-Antagonisten den deutlichen Beweis, dass ein gut funktionierendes Endocannabinoid-System für die Gesundheit unerlässlich ist.

4. Peripher gebundene CB1-Agonisten

CB1-Cannabinoidrezeptoren, die häufigsten Proteinrezeptoren im menschlichen Gehirn, beeinflussen zahlreiche neurologische Funktionen, darunter auch die stimmungsverändernde Wirkung von Cannabis. CB1-Rezeptoren werden zudem im enterischen Nervensystem (Darm), in der Leber, den Nieren, dem Herzen und anderen peripheren Organen exprimiert. Die Stimulation von CB1-Rezeptoren kann erhebliche therapeutische Vorteile bieten, doch die psychoaktive Wirkung von THC schränkt laut den Richtlinien der Pharmaindustrie dessen medizinische Anwendung ein. Diese Richtlinien definieren den CB1-vermittelten Cannabis-Rausch als unerwünschte Nebenwirkung, die Arzneimittelentwickler vermeiden sollten, um die Zulassung ihrer patentierten synthetischen Innovationen zu erhalten.

Deshalb entwickelten Pharmaforscher peripher wirkende CB1-Agonisten (wie z. B. AZ11713908), die nur CB1-Rezeptoren außerhalb des zentralen Nervensystems aktivieren, aber die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.

Ein peripher wirksamer CB1-Agonist verursacht keine Nebenwirkungen wie etwa belastende Dysphorie oder sinnlose Euphorie. Die FDA hat eine solche Substanz jedoch nie für die therapeutische Anwendung zugelassen.

5. SELEKTIVE CB2-AGONISTEN

Wissenschaftler untersuchen eine weitere Art von synthetischem Cannabinoid, einen “selektiven CB2-Agonisten”, der das Gehirn umgibt und gleichzeitig auf das periphere Nervensystem wirkt, wo sich die CB2-Rezeptoren konzentrieren. CB2-Rezeptoren regulieren Immunfunktionen, Schmerzwahrnehmung und Entzündungen.

Modifikationen mit synthetischen Verbindungen (wie HU 308 und JWH 133), die selektiv CB2-Rezeptoren stimulieren, erhöhen die Möglichkeit der Heilung ohne Euphorie, da sich CB2-Rezeptoren hauptsächlich außerhalb des Gehirns befinden und daher keine Psychoaktivität hervorrufen.

Cannabinoidforscher haben das ultimative Ziel vor Augen, den heiligen Gral der Pharmaindustrie: ein nicht süchtig machendes Schmerzmittel ohne Nebenwirkungen. Tierversuche mit Fokus auf den CB2-Rezeptor zeigten zunächst vielversprechende Ergebnisse.

Bislang ist es Pharmaunternehmen jedoch nicht gelungen, klinisch wirksame, selektive CB2-Verbindungen zu synthetisieren, obwohl es nicht an Versuchen mangelte. “Wenn die Arzneimittelforschung ein Meer ist, dann ist CB2 ein Felsen, umgeben von gescheiterten Projekten”, kommentierte der italienische Wissenschaftler Giovanni Appendino.

6. WASSERLÖSLICHE CANNABINOIDE

Pflanzliche Cannabinoide und Endocannabinoide sind in ihrer natürlichen Form ölige und hydrophobe Substanzen, die sich nicht in Wasser lösen. Diese Lipidmoleküle können jedoch strukturell so verändert werden, dass sie wasserlöslich werden, ohne dass ihre therapeutischen Eigenschaften beeinträchtigt werden.

Wissenschaftler haben verschiedene Methoden entwickelt, um wasserkompatible THC-Derivate und andere Cannabinoide zu synthetisieren, die bioverfügbarer und daher potenziell wirksamer sind als ihre natürlich vorkommenden, ölhaltigen Pendants.

Die erste wasserlösliche THC-Variante wurde 1972 entwickelt. Weiterführende Forschungen ergaben, dass wasserlösliche Cannabinoidderivate den Augeninnendruck bei Kaninchen senken können. Ein wasserlöslicher Cannabinoidester, “O-1057”, zeigte in präklinischen Studien stärkere schmerzlindernde Eigenschaften als THC.

Online-Händler werben damit, wasserlösliches CBD in Form einer Nanoemulsion anzubieten. Das durch Nanotechnologie gewonnene reine CBD soll im Vergleich zu einem hydrophoben CBD-Ölextrakt eine außergewöhnlich hohe Bioverfügbarkeit und eine regenerative Wirkung aufweisen.

Um jedoch eine therapeutische Wirksamkeit zu erzielen, benötigt eine CBD-Sorte im Allgemeinen eine viel höhere Dosis als ein CBD-reiches Konzentrat aus der gesamten Pflanze, und dieser Faktor kann die vermeintlichen Vorteile von nanoemulgiertem isoliertem CBD zunichtemachen.

7. Allosterische Cannabinoid-Rezeptormodulatoren

Da eine direkte und vollständige Stimulation der Cannabinoidrezeptoren im Gehirn unerwünschte psychoaktive Wirkungen hervorrufen kann, entwickelten Wissenschaftler synthetische Verbindungen, die die Form des CB1-Rezeptors verändern und dessen Signalübertragung beeinflussen, ohne dabei eine THC-ähnliche Euphorie auszulösen. Diese Verbindungen, sogenannte allosterische Modulatoren, können die Signalübertragungsfähigkeit eines Rezeptors verstärken oder abschwächen.

Ein “positiver allosterischer Modulator” steigert die Potenz und/oder Effektivität der CB1-Rezeptoraktivierung durch Anandamid und 2AG (die beiden wichtigsten endogenen Cannabinoide) und erhöht dadurch die Schutzwirkung des Endocannabinoid-Systems.

Wissenschaftler der Universität Aberdeen in Schottland synthetisierten einen positiven allosterischen Modulator des CB1-Rezeptors zur Behandlung von Schmerzen und neurologischen Erkrankungen. Als Forscher der Virginia Commonwealth University dieses experimentelle Medikament (“ZCZ011”) an Mäusen testeten, reduzierte es entzündungsbedingte Schmerzen, indem es die Reaktion des CB1-Rezeptors auf Anandamid verstärkte.

Allerdings sind allosterische Effekte selten bei allen Spezies einheitlich, was die Arzneimittelentwicklung in diesem Bereich erheblich erschwert.

8. Inhibitoren endocannabinoidmetabolisierender Enzyme

Medizinische Wissenschaftler experimentieren mit synthetischen Designerdrogen, um den Endocannabinoid-Spiegel zu verbessern, ohne direkt (oder allosterisch) an Cannabinoid-Rezeptoren zu binden.

Die pharmakologische Steigerung der Endocannabinoid-Signalübertragung kann durch die Hemmung der Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und/oder der Monoacylglycerollipase (MAGL) erreicht werden. Diese katabolen Enzyme spalten die körpereigenen Cannabismoleküle Anandamid bzw. 2-AG. Vereinfacht gesagt: Weniger FAAH und MAGL bedeuten mehr Anandamid und 2-AG, was zu einer erhöhten Aktivität der Cannabinoidrezeptoren im gesamten Körper führt. Medikamente, die endocannabinoid-metabolisierende Enzyme hemmen, stimulieren indirekt die Cannabinoidrezeptor-Signalübertragung und erzeugen so eine natürliche Euphorie ohne die ausgeprägten psychoaktiven Effekte, die mit synthetischen und pflanzlichen CB1-Agonisten einhergehen.

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die indirekte Modulation der Endocannabinoid-Signalübertragung eine Behandlungsoption für verschiedene entzündliche Erkrankungen und stressbedingte Störungen darstellen könnte. Die Hemmung von FAAH und MAGL lindert nachweislich Schmerzen, Angstzustände, Colitis, Bluthochdruck, Opiatentzug, Durchfall und Arthritis bei Tieren. Während Arzneimittelentwickler synthetische FAAH-Inhibitoren (wie URB597) und MAGL-Inhibitoren (wie JZL 184) untersuchen, findet man bereits in der Küche pflanzliche Nährstoffe, die den Endocannabinoid-Spiegel regulieren, indem sie dieselben katabolen Enzyme hemmen. Muskatnuss, eines von vielen Gewürzen, die mit dem Endocannabinoid-System interagieren, hemmt den Abbau von Anandamid und 2-AG, den körpereigenen „Cannabis“-Substanzen des Gehirns.

9. ENDOCANNABINOID-WIEDERAUFNAHME-INHIBITOREN

Eine weitere Möglichkeit zur Steigerung des Endocannabinoid-Spiegels besteht in der Verzögerung der Wiederaufnahme von Anandamid und 2-AG. Wissenschaftler haben Wiederaufnahmehemmer (wie AM404) synthetisiert, die auf Transportmoleküle, sogenannte Fettsäure-bindende Proteine, abzielen. Diese membrandurchdringenden Fettsäure-bindenden Proteine erleichtern den intrazellulären Transport und die Wiederaufnahme endogener Cannabinoide.

Durch die Blockierung des Zugangs zu diesen wichtigen Transportmolekülen erhöhen synthetische Wiederaufnahmehemmer den Endocannabinoid-Spiegel in den Synapsen des Gehirns. Dies führt zu einer verstärkten Cannabinoidrezeptor-Signalgebung und zu endocannabinoidinduzierten Schutzeffekten.

Darüber hinaus hemmen THC und CBD die Wiederaufnahme von Endocannabinoiden. Die Verbesserung des Endocannabinoid-Systems durch Hemmung der Wiederaufnahme könnte ein wichtiger Mechanismus sein, durch den pflanzliche Cannabinoide vor Krampfanfällen und neurodegenerativen Erkrankungen schützen und viele weitere gesundheitliche Vorteile bieten.